LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Neoplasia ematologica derivante dalla stam cell ematopoietica, la quale va incontro ad una alterata proliferazione e differenziazione nelle linee cellulari mieloide, e/o eritroide e/o megacariocitaria. Le forme “primarie” hanno una eziopatogenesi ignota, mentre esistono forme “secondarie” legate all’esposizione ad agenti cancerogeni (farmaci, radiazioni, ecc…), o che insorgono in soggetti già affetti da altre malattie ematologiche. È una delle leucemie più frequenti (incidenza di circa 2-3 casi ogni 100.000 abitanti per anno). Si manifesta sia nei bambini che negli adulti, ma più del 50% dei pazienti con LMA ha un’età maggiore dei 50 anni.

Clinica. L’esordio può essere progressivo o rapido, segnato da una sindrome emorragica o un’infezione severa; la sintomatologia è la diretta conseguenza dell’insufficienza midollare e della proliferazione blastica. Il paziente è pallido, astenico, affetto da una sindrome emorragica più o meno grave, che va dalla presenza di qualche petecchia a sanguinamenti massivi. La febbre può essere il solo segno di infezione. All’esame obiettivo è frequente la epatosplenomegalia, mentre sono rare le adenopatie.

Diagnosi.
- Esame emocromocitometrico con formula, morfologia da striscio di sangue periferico, screening emocoagulativo: reperti comuni sono anemia normocitica, normocromica e non rigenerativa, leucocitosi (in genere tra 5.000 e 50.000, ma in alcuni casi può arrivare sopra i 300.000 elementi), piastrinopenia (talora con associata piastrinopatria), possibile CID.
- Funzionalità epatica e renale, LDH, uricemia.
- Immunofenotipo da sangue periferico.
- Mieloaspirato midollare per esame citologico, cariotipo, immunofenotipo, analisi di biologia molecolare; in caso di aspirato paucicellulato si esegue biopsia osteomidollare per esame istologico. Il mieloaspirato si può effettuare a livello delle creste iliache anteriori e posteriori, a livello dello sterno e, nei bambini piccoli, della tibia. La diagnosi di LMA richiede la presenza di almeno il 30% di blasti con caratteristiche mieloidi nel midollo osseo. In alcuni tipi di LMA, la cellula leucemica dominante può non essere un mieloblasto (es. leucemia promielocitica). Per la diagnosi differenziale tra lecemia acuta linfoide e mieloide la FAB ha definito l’importanza delle colorazioni citochimiche per la mieloperossidasi (forme mieloidi) e per la esterasi (forme mieloidi a componente monocitica).

Classificazione FAB: sulla base di criteri fenotipici, morfologici e citochimici si riconoscono diverse forme di LMA.
M0: blasti indifferenziati, reazioni citochimiche negative, immunofenotipo positivo per blasti mieloidi, alterazioni citogenetiche aspecifiche.

M1: blasti mieloidi senza segni di differenziazione, citochimica per mieloperossidasi e Sudan nero positiva almeno nel 3% dei blasti, componente granulocitaria o monocitaria maturante inferiore al 10%, alterazioni citogenetiche varie, delle quali la più frequente è t (9;22).

M2: blasti mieloidi con segni di differenziazione in quota tra il 30 e l’89%, componente granulocitaria maturante superiore al 10%, componente monocitaria inferiore al 10%, alterazioni citogenetiche varie, delle quali la più frequente è t (8;21), geni AML1/ETO.
Variante M2 basofila: granuli basifili, cariotipo t (6;9) riscontrato frequentemente;
M3: leucemia acuta promielocitica. Blasti mieloidi rappresentati per lo più da promielociti atipici (granulazioni azzurrofile abbondanti, corpi di Auer in fasci), citochimica per mieloperossidasi positiva, alterazione citogenetica tipica t (15;17), gene pml-rar alfa responsabile dell’alterato utilizzo dell’acido retinoico.
M3 variante (M3v): forma ipogranulare, in cui spesso la traslocazione citogenetica coinvolge il cromosoma 17 ma non il 15, con conseguente formazione di altri geni di fusione e diversa sensibilità ai farmaci, in particolare all’acido transretinoico.
Le forme M3 e M3 variante presentano peculiarità cliniche, prognostiche e terapeutiche: sono possibili gravi complicanze emorragiche per CID all’esordio, mentre la prognosi e la possibilità di guarigione sono migliori rispetto alle altre forme.

M4: mielomonocitica. Blasti mieloidi sotto il 30%, componente granulocitaria e monocitaria maturante sopra il 20%, alterazioni citogenetiche varie, delle quali le più frequenti sono t (11;19) e la trisomia 22.
M4 variante eosinofila: presenza di eosinofili abnormi, mieloperossidasi intensamente positiva, spesso associata a 16q-.

M5: riconosciamo due forme.
- Forma “a” monocitica scarsamente differenziata: monoblasti sopra l’80% della quota monocitaria, componente granulocitaria sotto il 20%.
- Forma “b” monocitica con differenziazione: monoblasti sotto l’80% della quota monocitaria, alterazioni citogenetiche varie, ad esempio t (9;11) e del (11).
M6: eritroleucemia. Coesistenza di blasti mieloidi ed eritroblasti abnormi, frequentemente PAS positivi. Alterazioni citogenetiche molto variabili, spesso coinvolgono il cromosoma 3.
Questa forma, assieme alle forme monocitiche pure, è quella a prognosi peggiore.

M7: leucemia acuta megacariocitaria. Aspetto dei blasti polimorfo. Dirimente è l’analisi del fenotipo con anticorpi monoclonali diretti contro gli antigeni di superificie piastrinici. Positiva la reazione per la perossidasi piastrinica. Tra le alterazioni citogenetiche, molto frequente è la t (1;22).

Leucemie acute ibride o miste: esprimono con frequenza variabile marcatori di membrana estranei alla filiera di origine delle cellule blastiche. Si dividono in “bifenotipiche” quando sulla stessa cellula si esprimono marcatori di linee differenti, e “biclonali” o “bilineari” quando coesistono due o più popolazioni cellulari. “Leucemie acute trilineari” sono leucemie acute “de novo” in cui si possono osservare alterazioni della maturazione della popolazione maturante residua. “Leucemie acute indifferenziate” sono caratterizzate da blasti con morfologia indefinita, scarso citoplasma, privo di granuli, citochimica aspecifica, fenotipo positivo per l’antigene leucocitario comune (CD45), assenza di marker linfoidi e mieloidi.

Classificazione WHO.

1) Leucemie mieloidi acute con traslocazioni citogenetiche ricorrenti:

- LMA con t (8;21)
- Leucemia promielocitica acuta t (15;17) e varianti

- LMA con anomalie 11q23
- LMA con ipereosinofilia midollare inv(16), t(16;16)
2) LMA con displasia multilineare (secondaria a sindrome mielodisplastica de novo)

3) LMA e sindromi mielodiplastiche secondarie a chemioterapia, ad agenti alchilanti, epipodofillotossine, ecc…

4) LMA non altrimenti classificata

Fattori prognostici: età del paziente; quadro clinico all’esordio (numero di globuli bianchi all’esordio, condizioni complicanze infettive, diatesi emorragica); patologie preesitenti; tipo di leucemia e sue caratteristiche biologiche; risposta al ciclo di induzione.

Terapia. Solitamente i cicli chemioterapici sono suddivisi in cicli per pazienti giovani e anziani (cut off è 60 anni).

Cicli di induzione (hanno lo scopo di eradicare il clone leucemico e permettere la ripresa di una ematopoiesi normale):
- AraC standard + antracicline ± VP16
- fludarabina +alte dosi AraC

Cicli di consolidamento (hanno lo scopo di mantenere i risultati ottenuti con i cicli di induzione):

- alte dosi di AraC ± antracicline

Cicli di salvataggio:
- alte dosi di AraC + mitoxantrone (HAM)
- dosi intermedie di AraC + mitoxantrone + VP16 (MEC)
- fludarabina + alte dosi di AraC ± antracicline
- Myelotarg + AraC +antracicline

Terapia palliativa: con Oncocarbide e Thioguanina.

Trapianto allogenico da donatore consanguineo / non consanguineo con condizionamento normale o ridotto (pazienti con meno di 55 anni, a rischio intermedio e alto); trapianto autologo (per pazienti con più di 60 anni, oppure per pazienti con meno di 60 anni a rischio intermedio).