MALATTIA DI HODGKIN
Si tratta di una forma neoplastica a istogenesi linfoide ed insorgenza nodale, con eziogia ignota. La sua incidenza è in diminuzione (3 nuovi casi per 100.000 abitanti in Europa e USA), colpisce prevalentemente i maschi (3.5 maschi contro 2.5 femmine ogni 100.000 abitanti) e la razza bianca. L'incidenza per età ha andamento bimodale, con un primo picco sui 15-35 anni e un secondo picco sui 55-65. Tende crescere in un singolo linfonodo o in una catena di linfonodi adiacenti, e tende ad estendersi non imprevedibilmente ma ai linfonodi vicini, poi alla milza, al fegato e al midollo in una successione quasi matematica. Per porre diagnosi di MH deve essere necessariamente presente una cellula detta di Reed-Sternberg (RS), che tuttavia non è patognomonica (può essere ritrovata in altri linfomi). Tale cellula compone però solo una piccolissima parte della massa tumorale (5%), essendo presenti un gran numero di cellule reattive quali linfociti, istiociti e granulociti. La natura della cellula RS è ancora ignota; si tratta di una cellula molto grande (15-45 μ), con un nucleo polilobato che al taglio sembra bilobato, assumendo forma “a occhi di civetta”. Possiede numerosi nucleoli che somigliano a inclusioni e un abbondante citoplasma.

Esistono diverse varianti della cellula RS classica:

- forma mononucleata (un solo nucleo allungato)

- forma lacunare (nucleo ripiegato posto all’interno di uno spazio chiaro, che sembra vuoto, il quale si forma perché il citoplasma si è retratto durante la processazione del tessuto); si osserva nella variante sclerosi nodulare

- forma linfoistiocitica (con nucleo polipoide simile al popcorn); tipica della variante a predominanza linfocitaria della MH

Dato che la MH tende a espandersi seguendo una rotta ben precisa, la stadiazione della malattia è fondamentale; dopo la stadizione precisa infatti si può ricorrere a radioterapia locale e ciò è fonte di notevoli successi.

Stadiazione di Ann-Arbor. Concordata nel 1974, riveduta e modificata nel 1990.

I: coinvolgimento di un singolo linfonodo (o singola sede extralinfonodale)

II: interessamento di una o più stazioni dallo stesso versante del diaframma

III: interessamento di stazioni linfonodali da entrambi i versanti del diaframma

IV: focolai di interessamento multipli o disseminati

Qualunque sia lo stadio, l’interessamento della milza ha sempre un significato prognostico sfavorevole. Inoltre, sulla base dei sintomi sistemici presenti al momento della valutazione, si aggiunge una lettera A (assenza di sintomi sistemici) o una lettera B (uno o più sintomi sistemici come astenia, febbre o sudorazione notturna). Viene infine definita "bulky" (e indicata con la lettera X) la malattia con diametro massimo superiore a 10 cm oppure con massa mediastinica superiore a un terzo del diametro massimo intratoracico.

Classificazione morfologica.

a) Forma a predominanza linfocitaria → prevalenza di piccoli linfociti reattivi rispetto alle scarse cellule tumorali; queste sono prevalentemente nella forma linfoistiocitica e sono ritenute quelle più probabilmente di tipo B, perché esprimono molti marker B-cellulari.

b) Forma a cellularità mista → le cellule RS tipiche e mononucleate sono molte di più rispetto alla precedente; i linfociti reattivi sono per lo più di tipo T.

c) Forma a deplezione linfocitaria → iniziano a prevalere le RS; è molto aggressiva.

d) Forma a sclerosi nodulare → è la forma più comune (70%), ed è caratterizzata da due costanti: la presenza di cellule RS a variante lacunare e la presenza di tralci di tessuto fibroso che suddividono il tessuto neoplastico in noduli. Questo tessuto è birifrangente alla luce polarizzata, per cui molto consistente. Le cellule RS non sono molto numerose, sicuramente in numero minore rispetto alle forme b) e c), e sono negative a marker sia T che B. Questa forma, l’unica più comune nelle donne, è caratterizzata da un accrescimento molto lento ed ha una prognosi eccellente.

La prognosi della MH è più correlata allo stadio che al sottotipo istologico; nei pazienti guariti è comune lo sviluppo di una neoplasia secondaria soprattutto dopo sopravvivenza prolungata, e ciò in alcuni casi è dovuto alla radioterapia (es. cancro della mammella in donne a cui è stato irradiato del torace).

Clinica. Le differenze cliniche tra la MH e i linfomi NH sono numerose.

- MALATTIA DI HODGKIN: interessa generalmente un singolo gruppo di linfonodi, tende a diffondere ordinatamente per contiguità, raramente è caratterizzato da un interessamento dell'anello del Waldeyer, dei linfonodi mesenterici e di sedi extralinfonodali.
- LINFOMI NON-HODGKIN (LNH): interessano generalmente multipli linfonodi, hanno una diffusione imprevedibile, interessano comunemente l'anello del Waldeyer, i linfonodi mesenterici e le sedi extralinfonodali.

La MH si presenta in genere con un ingrandimento non dolente dei linfonodi. Le sedi più frequentemente coinvolte sono quella latero-cervicale e quella sovraclaveare. I linfonodi si presentano di consistenza aumentata e tendono alla confluenza. Tosse e dispnea possono indicare la presenza di masse linfonodali mediastiniche che comprimono le vie aeree; edema a mantellina può derivare dalla compressione dei vasi del collo. Sintomi sistemici come febbre, astenia, perdita di peso (almeno del 10% in 6 mesi), sudorazione notturna (anche profusa), prurito e dolore ai linfonodi affetti dopo assunzione di alcol (piccola percentuale di pazienti), possono essere riferiti dal paziente anche molto tempo prima della comparsa dei segni clinici di malattia. La febbre è tipicamente intermittente, descritta come febbre di Pel-Ebstein (5-7 giorni di febbre seguiti da 5-7 giorni di apiressia, e poi di nuovo dalla febbre per 5-7 giorni). Il deficit dell'immunità cellulo-mediata in questi pazienti si manifesta con anergia cutanea (assenza della risposta ai test cutanei per l'ipersensibilità ritardata, per es. tubercolina). Raramente si possono osservare sindormi paraneoplastiche (ipoglicemia, ipercalcemia, anemia emolitica autoimmune, eosinofilia, piastrinosi, panniculite e orticaria).

Diagnosi. Al sospetto clinico segue la biopsia, che può essere anche guidata da TC o ecografia se le sedi sono profonde; se il prelievo non è diagnostico è necessario quello chirurgico, mentre è da sconsigliare l'agoaspirato, che non è assolutamente indicativo. La diagnosi differenziale più importante è costituita dai linfomi Non-Hodgkin (LNH). L'emocromo e la conta piastrinica sono in genere normali. La VES di solito è alta, ed è particolarmente utile per la diagnosi delle recidive; la LDH invece è generalmente normale, al contrario di quanto succede nei LNH. Possono essere presenti inoltre iposideremia con ferritinemia ai limiti superiori di norma, elevazione del fibrinogeno e delle alfa2-globuline, elevazione della cupremia e della fosfatasi alcalina. Per quanto riguarda gli esami stumentali da effettuare per una corretta stadiazione, si possono elencare: Rx torace, TC total body con MdC, scintigrafia ossea (in caso di localizzazione ossea nota o sospetta), scintigrafia con radio-Gallio (per la valutazione della captazione nelle aree sovradiaframmatiche, soprattutto nello studio della malattia residua dopo trattamento). La RM è utile nello studio del SNC e del midollo osseo; la PET è sempre più utilizzata per via della sensibilità e della specificità elevate, a fronte di una scarsa invasività. Infine la biopsia osteo-midollare bilaterale è fondamentale per la stadiazione, perché permette di valutare l'eventuale presenza di una infiltrazione midollare.

Terapia. La chirurgia ha soprattutto un ruolo diagnostico (biopsia, laparosplenectomia diagnostica), mentre la radioterapia e la chemioterapia hanno un ruolo terapeutico. La sola RT è indicata per gli stadi iniziali I e IIA; tuttavia, se è presente una malattia "bulky", se il paziente ha più di 40 anni, se la VES è superiore a 50 oppure se sono presenti sintomi di tipo B, è indicata una associazione con la CHT. La sola CHT è indicata negli stadi avanzati e nei pazienti che recidivano dopo la sola RT. Sperimentazioni relative ad anticorpi monoclonali (antigene CD20 e CD30) stanno fornendo risultati promettenti.

Problemi irrisolti. Non si conoscono bene la natura della cellula tumorale e nemmeno le cause della sua trasformazione. Quasi certamente si tratta di una cellula trasformata che dà vita ad una proliferazione clonale, e secerne quantità abnormi di citochine che richiamano le cellule reattive. Alcune citochine sono correlate con il sottotipo; per esempio il TGF-β che richiama i fibroblasti è quasi esclusivo della variante sclerosi nodulare. Il TGF può essere prodotto non solo dalle RS, ma anche da eosinofili di accompagnamento.Nel sottotipo a predominanza linfocitaria sembra ormai chiara la derivazione B-cellulare, mentre negli altri sottotipi la derivazione è lungi dall’essere compresa, dato che le cellule hanno le caratteristiche molecolari dei linfociti B ma anche attributi delle cellule monocito-macrofagiche.Allo stesso modo, non è ben noto quale sia la causa della traformazione delle cellule; molti sostengono il ruolo di EBV, ma un aumento del rischio in pazienti con anticorpi per EBV non è esistente in tutti gli istotipi. Si suppone pertanto l’esistenza di altri agenti che non sono però conosciuti ad oggi.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

È un disordine monoclonale a carico di una stam cell emopoietica orientata in senso mieloide. È tipica dell’età adulto-avanzata ed ha frequenza di 1:15.000. Clinicamente possono essere distinte tre fasi: fase di esordio (spesso è difficile da identificare, asintomatica), fase cronica e fase acuta (o crisi blastica).

Sintomatologia. Febbricola resistente agli antibiotici, astenia, dimagrimento, senso di pesantezza in ipocondrio dx e sx, progressiva anemizzazione, epatosplenomegalia e linfoadenomegalia, pallore, ecchimosi (anche per traumi minimi, dovuta ad alterazioni del sistema coagulativo).

Diagnosi. Aumento globuli bianchi e diminuzione globuli rossi, aumento ALP, diminuzione Hb, piastrine aumentate o diminuite, aumento granulociti, basofili ed eosinofili, blasti >10%. La diagnosi definitiva si ha con la dimostrazione del cromosoma di Philadelphia (Ph). Il Ph è un piccolo cromosoma che si manifesta in una stam cell totipotente che dà origine alle cellule sia della linea mieloide che linfoide. Si forma in seguito ad una traslocazione 9-22 che porta alla formazione di un gene chimerico detto BCR/ABL. Il suo prodotto è una proteina di 210kD che gioca un ruolo importante nella trasformazione delle cellule mieloide. ABL è costituito da 11 esoni e nella LMC si rompe sempre tra il primo ed il secondo esone. BCR invece si rompe quasi sempre verso la metà del gene (Major Brekpoint Cluster Region). L’introduzione di BCR/ABL nel topo provoca leucemia. Ph si ha anche in soggetti sani per la presenza di dupliconi che tendono a ricombinarsi. In questi soggetti, tuttavia la traslocazione si trova solamente in un numero esiguo di cellule e non provoca manifestazioni cliniche. Le funzioni della p120 sono: impedire l’apoptosi delle cellule emopoietiche, bloccare l’inibizione da contatto, attivare gli oncogeni della famigli Ras.

Esordio: quadro citogenetico. Si possono avere:

- Mosaicismo: evento favorevole
- Omogeneità del Ph

- Anomalie aggiuntive (sono sempre indice di un stadio più avanzato della malattia, e possono comprendere traslocazioni, delezioni, traslocazioni complesse del Ph)

Fase cronica: ha durata variabile, in media 3-5 anni; dal 2001, anno di introduzione del Gleevec è molto aumentata. Può comprendere: leucocitosi, blasti midollari <30%,>

Fase acuta: porta inevitabilmente a decesso. E' caratterizzata da febbre, inappetenza, infezioni, dimagrimento, emorragie, leucocitosi spiccata, anemia, piastrinopenia, blasti midollari >30%.

Terapia.

- Gleevec (imatinib mesilato o STI-571). È il gold standard. Si ha remissione della malattia nel 70-80% dei casi. Agisce solo sulle cellule mutate, per cui è quasi privo di effetti collaterali. La sua efficacia cessa quando il gene BRC/ABL muta ed il farmaco non è più capace di legarsi sul suo sito di legame. L’unico svantaggio è l’elevato costo (una settimana di terapia costa 1.500-2.000 euro).

- ARA-C e INFalfa

- Trapianto di midollo se c’è un donatore compatibile. Se il trapianto riesce il paziente guarisce completamente.