LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

Neoplasia ematologica derivante dalla stam cell ematopoietica, la quale va incontro ad una alterata proliferazione e differenziazione nelle linee cellulari mieloide, e/o eritroide e/o megacariocitaria. Le forme “primarie” hanno una eziopatogenesi ignota, mentre esistono forme “secondarie” legate all’esposizione ad agenti cancerogeni (farmaci, radiazioni, ecc…), o che insorgono in soggetti già affetti da altre malattie ematologiche. È una delle leucemie più frequenti (incidenza di circa 2-3 casi ogni 100.000 abitanti per anno). Si manifesta sia nei bambini che negli adulti, ma più del 50% dei pazienti con LMA ha un’età maggiore dei 50 anni.

Clinica. L’esordio può essere progressivo o rapido, segnato da una sindrome emorragica o un’infezione severa; la sintomatologia è la diretta conseguenza dell’insufficienza midollare e della proliferazione blastica. Il paziente è pallido, astenico, affetto da una sindrome emorragica più o meno grave, che va dalla presenza di qualche petecchia a sanguinamenti massivi. La febbre può essere il solo segno di infezione. All’esame obiettivo è frequente la epatosplenomegalia, mentre sono rare le adenopatie.

Diagnosi.
- Esame emocromocitometrico con formula, morfologia da striscio di sangue periferico, screening emocoagulativo: reperti comuni sono anemia normocitica, normocromica e non rigenerativa, leucocitosi (in genere tra 5.000 e 50.000, ma in alcuni casi può arrivare sopra i 300.000 elementi), piastrinopenia (talora con associata piastrinopatria), possibile CID.
- Funzionalità epatica e renale, LDH, uricemia.
- Immunofenotipo da sangue periferico.
- Mieloaspirato midollare per esame citologico, cariotipo, immunofenotipo, analisi di biologia molecolare; in caso di aspirato paucicellulato si esegue biopsia osteomidollare per esame istologico. Il mieloaspirato si può effettuare a livello delle creste iliache anteriori e posteriori, a livello dello sterno e, nei bambini piccoli, della tibia. La diagnosi di LMA richiede la presenza di almeno il 30% di blasti con caratteristiche mieloidi nel midollo osseo. In alcuni tipi di LMA, la cellula leucemica dominante può non essere un mieloblasto (es. leucemia promielocitica). Per la diagnosi differenziale tra lecemia acuta linfoide e mieloide la FAB ha definito l’importanza delle colorazioni citochimiche per la mieloperossidasi (forme mieloidi) e per la esterasi (forme mieloidi a componente monocitica).

Classificazione FAB: sulla base di criteri fenotipici, morfologici e citochimici si riconoscono diverse forme di LMA.
M0: blasti indifferenziati, reazioni citochimiche negative, immunofenotipo positivo per blasti mieloidi, alterazioni citogenetiche aspecifiche.

M1: blasti mieloidi senza segni di differenziazione, citochimica per mieloperossidasi e Sudan nero positiva almeno nel 3% dei blasti, componente granulocitaria o monocitaria maturante inferiore al 10%, alterazioni citogenetiche varie, delle quali la più frequente è t (9;22).

M2: blasti mieloidi con segni di differenziazione in quota tra il 30 e l’89%, componente granulocitaria maturante superiore al 10%, componente monocitaria inferiore al 10%, alterazioni citogenetiche varie, delle quali la più frequente è t (8;21), geni AML1/ETO.
Variante M2 basofila: granuli basifili, cariotipo t (6;9) riscontrato frequentemente;
M3: leucemia acuta promielocitica. Blasti mieloidi rappresentati per lo più da promielociti atipici (granulazioni azzurrofile abbondanti, corpi di Auer in fasci), citochimica per mieloperossidasi positiva, alterazione citogenetica tipica t (15;17), gene pml-rar alfa responsabile dell’alterato utilizzo dell’acido retinoico.
M3 variante (M3v): forma ipogranulare, in cui spesso la traslocazione citogenetica coinvolge il cromosoma 17 ma non il 15, con conseguente formazione di altri geni di fusione e diversa sensibilità ai farmaci, in particolare all’acido transretinoico.
Le forme M3 e M3 variante presentano peculiarità cliniche, prognostiche e terapeutiche: sono possibili gravi complicanze emorragiche per CID all’esordio, mentre la prognosi e la possibilità di guarigione sono migliori rispetto alle altre forme.

M4: mielomonocitica. Blasti mieloidi sotto il 30%, componente granulocitaria e monocitaria maturante sopra il 20%, alterazioni citogenetiche varie, delle quali le più frequenti sono t (11;19) e la trisomia 22.
M4 variante eosinofila: presenza di eosinofili abnormi, mieloperossidasi intensamente positiva, spesso associata a 16q-.

M5: riconosciamo due forme.
- Forma “a” monocitica scarsamente differenziata: monoblasti sopra l’80% della quota monocitaria, componente granulocitaria sotto il 20%.
- Forma “b” monocitica con differenziazione: monoblasti sotto l’80% della quota monocitaria, alterazioni citogenetiche varie, ad esempio t (9;11) e del (11).
M6: eritroleucemia. Coesistenza di blasti mieloidi ed eritroblasti abnormi, frequentemente PAS positivi. Alterazioni citogenetiche molto variabili, spesso coinvolgono il cromosoma 3.
Questa forma, assieme alle forme monocitiche pure, è quella a prognosi peggiore.

M7: leucemia acuta megacariocitaria. Aspetto dei blasti polimorfo. Dirimente è l’analisi del fenotipo con anticorpi monoclonali diretti contro gli antigeni di superificie piastrinici. Positiva la reazione per la perossidasi piastrinica. Tra le alterazioni citogenetiche, molto frequente è la t (1;22).

Leucemie acute ibride o miste: esprimono con frequenza variabile marcatori di membrana estranei alla filiera di origine delle cellule blastiche. Si dividono in “bifenotipiche” quando sulla stessa cellula si esprimono marcatori di linee differenti, e “biclonali” o “bilineari” quando coesistono due o più popolazioni cellulari. “Leucemie acute trilineari” sono leucemie acute “de novo” in cui si possono osservare alterazioni della maturazione della popolazione maturante residua. “Leucemie acute indifferenziate” sono caratterizzate da blasti con morfologia indefinita, scarso citoplasma, privo di granuli, citochimica aspecifica, fenotipo positivo per l’antigene leucocitario comune (CD45), assenza di marker linfoidi e mieloidi.

Classificazione WHO.

1) Leucemie mieloidi acute con traslocazioni citogenetiche ricorrenti:

- LMA con t (8;21)
- Leucemia promielocitica acuta t (15;17) e varianti

- LMA con anomalie 11q23
- LMA con ipereosinofilia midollare inv(16), t(16;16)
2) LMA con displasia multilineare (secondaria a sindrome mielodisplastica de novo)

3) LMA e sindromi mielodiplastiche secondarie a chemioterapia, ad agenti alchilanti, epipodofillotossine, ecc…

4) LMA non altrimenti classificata

Fattori prognostici: età del paziente; quadro clinico all’esordio (numero di globuli bianchi all’esordio, condizioni complicanze infettive, diatesi emorragica); patologie preesitenti; tipo di leucemia e sue caratteristiche biologiche; risposta al ciclo di induzione.

Terapia. Solitamente i cicli chemioterapici sono suddivisi in cicli per pazienti giovani e anziani (cut off è 60 anni).

Cicli di induzione (hanno lo scopo di eradicare il clone leucemico e permettere la ripresa di una ematopoiesi normale):
- AraC standard + antracicline ± VP16
- fludarabina +alte dosi AraC

Cicli di consolidamento (hanno lo scopo di mantenere i risultati ottenuti con i cicli di induzione):

- alte dosi di AraC ± antracicline

Cicli di salvataggio:
- alte dosi di AraC + mitoxantrone (HAM)
- dosi intermedie di AraC + mitoxantrone + VP16 (MEC)
- fludarabina + alte dosi di AraC ± antracicline
- Myelotarg + AraC +antracicline

Terapia palliativa: con Oncocarbide e Thioguanina.

Trapianto allogenico da donatore consanguineo / non consanguineo con condizionamento normale o ridotto (pazienti con meno di 55 anni, a rischio intermedio e alto); trapianto autologo (per pazienti con più di 60 anni, oppure per pazienti con meno di 60 anni a rischio intermedio).

MALATTIA DI HODGKIN
Si tratta di una forma neoplastica a istogenesi linfoide ed insorgenza nodale, con eziogia ignota. La sua incidenza è in diminuzione (3 nuovi casi per 100.000 abitanti in Europa e USA), colpisce prevalentemente i maschi (3.5 maschi contro 2.5 femmine ogni 100.000 abitanti) e la razza bianca. L'incidenza per età ha andamento bimodale, con un primo picco sui 15-35 anni e un secondo picco sui 55-65. Tende crescere in un singolo linfonodo o in una catena di linfonodi adiacenti, e tende ad estendersi non imprevedibilmente ma ai linfonodi vicini, poi alla milza, al fegato e al midollo in una successione quasi matematica. Per porre diagnosi di MH deve essere necessariamente presente una cellula detta di Reed-Sternberg (RS), che tuttavia non è patognomonica (può essere ritrovata in altri linfomi). Tale cellula compone però solo una piccolissima parte della massa tumorale (5%), essendo presenti un gran numero di cellule reattive quali linfociti, istiociti e granulociti. La natura della cellula RS è ancora ignota; si tratta di una cellula molto grande (15-45 μ), con un nucleo polilobato che al taglio sembra bilobato, assumendo forma “a occhi di civetta”. Possiede numerosi nucleoli che somigliano a inclusioni e un abbondante citoplasma.

Esistono diverse varianti della cellula RS classica:

- forma mononucleata (un solo nucleo allungato)

- forma lacunare (nucleo ripiegato posto all’interno di uno spazio chiaro, che sembra vuoto, il quale si forma perché il citoplasma si è retratto durante la processazione del tessuto); si osserva nella variante sclerosi nodulare

- forma linfoistiocitica (con nucleo polipoide simile al popcorn); tipica della variante a predominanza linfocitaria della MH

Dato che la MH tende a espandersi seguendo una rotta ben precisa, la stadiazione della malattia è fondamentale; dopo la stadizione precisa infatti si può ricorrere a radioterapia locale e ciò è fonte di notevoli successi.

Stadiazione di Ann-Arbor. Concordata nel 1974, riveduta e modificata nel 1990.

I: coinvolgimento di un singolo linfonodo (o singola sede extralinfonodale)

II: interessamento di una o più stazioni dallo stesso versante del diaframma

III: interessamento di stazioni linfonodali da entrambi i versanti del diaframma

IV: focolai di interessamento multipli o disseminati

Qualunque sia lo stadio, l’interessamento della milza ha sempre un significato prognostico sfavorevole. Inoltre, sulla base dei sintomi sistemici presenti al momento della valutazione, si aggiunge una lettera A (assenza di sintomi sistemici) o una lettera B (uno o più sintomi sistemici come astenia, febbre o sudorazione notturna). Viene infine definita "bulky" (e indicata con la lettera X) la malattia con diametro massimo superiore a 10 cm oppure con massa mediastinica superiore a un terzo del diametro massimo intratoracico.

Classificazione morfologica.

a) Forma a predominanza linfocitaria → prevalenza di piccoli linfociti reattivi rispetto alle scarse cellule tumorali; queste sono prevalentemente nella forma linfoistiocitica e sono ritenute quelle più probabilmente di tipo B, perché esprimono molti marker B-cellulari.

b) Forma a cellularità mista → le cellule RS tipiche e mononucleate sono molte di più rispetto alla precedente; i linfociti reattivi sono per lo più di tipo T.

c) Forma a deplezione linfocitaria → iniziano a prevalere le RS; è molto aggressiva.

d) Forma a sclerosi nodulare → è la forma più comune (70%), ed è caratterizzata da due costanti: la presenza di cellule RS a variante lacunare e la presenza di tralci di tessuto fibroso che suddividono il tessuto neoplastico in noduli. Questo tessuto è birifrangente alla luce polarizzata, per cui molto consistente. Le cellule RS non sono molto numerose, sicuramente in numero minore rispetto alle forme b) e c), e sono negative a marker sia T che B. Questa forma, l’unica più comune nelle donne, è caratterizzata da un accrescimento molto lento ed ha una prognosi eccellente.

La prognosi della MH è più correlata allo stadio che al sottotipo istologico; nei pazienti guariti è comune lo sviluppo di una neoplasia secondaria soprattutto dopo sopravvivenza prolungata, e ciò in alcuni casi è dovuto alla radioterapia (es. cancro della mammella in donne a cui è stato irradiato del torace).

Clinica. Le differenze cliniche tra la MH e i linfomi NH sono numerose.

- MALATTIA DI HODGKIN: interessa generalmente un singolo gruppo di linfonodi, tende a diffondere ordinatamente per contiguità, raramente è caratterizzato da un interessamento dell'anello del Waldeyer, dei linfonodi mesenterici e di sedi extralinfonodali.
- LINFOMI NON-HODGKIN (LNH): interessano generalmente multipli linfonodi, hanno una diffusione imprevedibile, interessano comunemente l'anello del Waldeyer, i linfonodi mesenterici e le sedi extralinfonodali.

La MH si presenta in genere con un ingrandimento non dolente dei linfonodi. Le sedi più frequentemente coinvolte sono quella latero-cervicale e quella sovraclaveare. I linfonodi si presentano di consistenza aumentata e tendono alla confluenza. Tosse e dispnea possono indicare la presenza di masse linfonodali mediastiniche che comprimono le vie aeree; edema a mantellina può derivare dalla compressione dei vasi del collo. Sintomi sistemici come febbre, astenia, perdita di peso (almeno del 10% in 6 mesi), sudorazione notturna (anche profusa), prurito e dolore ai linfonodi affetti dopo assunzione di alcol (piccola percentuale di pazienti), possono essere riferiti dal paziente anche molto tempo prima della comparsa dei segni clinici di malattia. La febbre è tipicamente intermittente, descritta come febbre di Pel-Ebstein (5-7 giorni di febbre seguiti da 5-7 giorni di apiressia, e poi di nuovo dalla febbre per 5-7 giorni). Il deficit dell'immunità cellulo-mediata in questi pazienti si manifesta con anergia cutanea (assenza della risposta ai test cutanei per l'ipersensibilità ritardata, per es. tubercolina). Raramente si possono osservare sindormi paraneoplastiche (ipoglicemia, ipercalcemia, anemia emolitica autoimmune, eosinofilia, piastrinosi, panniculite e orticaria).

Diagnosi. Al sospetto clinico segue la biopsia, che può essere anche guidata da TC o ecografia se le sedi sono profonde; se il prelievo non è diagnostico è necessario quello chirurgico, mentre è da sconsigliare l'agoaspirato, che non è assolutamente indicativo. La diagnosi differenziale più importante è costituita dai linfomi Non-Hodgkin (LNH). L'emocromo e la conta piastrinica sono in genere normali. La VES di solito è alta, ed è particolarmente utile per la diagnosi delle recidive; la LDH invece è generalmente normale, al contrario di quanto succede nei LNH. Possono essere presenti inoltre iposideremia con ferritinemia ai limiti superiori di norma, elevazione del fibrinogeno e delle alfa2-globuline, elevazione della cupremia e della fosfatasi alcalina. Per quanto riguarda gli esami stumentali da effettuare per una corretta stadiazione, si possono elencare: Rx torace, TC total body con MdC, scintigrafia ossea (in caso di localizzazione ossea nota o sospetta), scintigrafia con radio-Gallio (per la valutazione della captazione nelle aree sovradiaframmatiche, soprattutto nello studio della malattia residua dopo trattamento). La RM è utile nello studio del SNC e del midollo osseo; la PET è sempre più utilizzata per via della sensibilità e della specificità elevate, a fronte di una scarsa invasività. Infine la biopsia osteo-midollare bilaterale è fondamentale per la stadiazione, perché permette di valutare l'eventuale presenza di una infiltrazione midollare.

Terapia. La chirurgia ha soprattutto un ruolo diagnostico (biopsia, laparosplenectomia diagnostica), mentre la radioterapia e la chemioterapia hanno un ruolo terapeutico. La sola RT è indicata per gli stadi iniziali I e IIA; tuttavia, se è presente una malattia "bulky", se il paziente ha più di 40 anni, se la VES è superiore a 50 oppure se sono presenti sintomi di tipo B, è indicata una associazione con la CHT. La sola CHT è indicata negli stadi avanzati e nei pazienti che recidivano dopo la sola RT. Sperimentazioni relative ad anticorpi monoclonali (antigene CD20 e CD30) stanno fornendo risultati promettenti.

Problemi irrisolti. Non si conoscono bene la natura della cellula tumorale e nemmeno le cause della sua trasformazione. Quasi certamente si tratta di una cellula trasformata che dà vita ad una proliferazione clonale, e secerne quantità abnormi di citochine che richiamano le cellule reattive. Alcune citochine sono correlate con il sottotipo; per esempio il TGF-β che richiama i fibroblasti è quasi esclusivo della variante sclerosi nodulare. Il TGF può essere prodotto non solo dalle RS, ma anche da eosinofili di accompagnamento.Nel sottotipo a predominanza linfocitaria sembra ormai chiara la derivazione B-cellulare, mentre negli altri sottotipi la derivazione è lungi dall’essere compresa, dato che le cellule hanno le caratteristiche molecolari dei linfociti B ma anche attributi delle cellule monocito-macrofagiche.Allo stesso modo, non è ben noto quale sia la causa della traformazione delle cellule; molti sostengono il ruolo di EBV, ma un aumento del rischio in pazienti con anticorpi per EBV non è esistente in tutti gli istotipi. Si suppone pertanto l’esistenza di altri agenti che non sono però conosciuti ad oggi.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

È un disordine monoclonale a carico di una stam cell emopoietica orientata in senso mieloide. È tipica dell’età adulto-avanzata ed ha frequenza di 1:15.000. Clinicamente possono essere distinte tre fasi: fase di esordio (spesso è difficile da identificare, asintomatica), fase cronica e fase acuta (o crisi blastica).

Sintomatologia. Febbricola resistente agli antibiotici, astenia, dimagrimento, senso di pesantezza in ipocondrio dx e sx, progressiva anemizzazione, epatosplenomegalia e linfoadenomegalia, pallore, ecchimosi (anche per traumi minimi, dovuta ad alterazioni del sistema coagulativo).

Diagnosi. Aumento globuli bianchi e diminuzione globuli rossi, aumento ALP, diminuzione Hb, piastrine aumentate o diminuite, aumento granulociti, basofili ed eosinofili, blasti >10%. La diagnosi definitiva si ha con la dimostrazione del cromosoma di Philadelphia (Ph). Il Ph è un piccolo cromosoma che si manifesta in una stam cell totipotente che dà origine alle cellule sia della linea mieloide che linfoide. Si forma in seguito ad una traslocazione 9-22 che porta alla formazione di un gene chimerico detto BCR/ABL. Il suo prodotto è una proteina di 210kD che gioca un ruolo importante nella trasformazione delle cellule mieloide. ABL è costituito da 11 esoni e nella LMC si rompe sempre tra il primo ed il secondo esone. BCR invece si rompe quasi sempre verso la metà del gene (Major Brekpoint Cluster Region). L’introduzione di BCR/ABL nel topo provoca leucemia. Ph si ha anche in soggetti sani per la presenza di dupliconi che tendono a ricombinarsi. In questi soggetti, tuttavia la traslocazione si trova solamente in un numero esiguo di cellule e non provoca manifestazioni cliniche. Le funzioni della p120 sono: impedire l’apoptosi delle cellule emopoietiche, bloccare l’inibizione da contatto, attivare gli oncogeni della famigli Ras.

Esordio: quadro citogenetico. Si possono avere:

- Mosaicismo: evento favorevole
- Omogeneità del Ph

- Anomalie aggiuntive (sono sempre indice di un stadio più avanzato della malattia, e possono comprendere traslocazioni, delezioni, traslocazioni complesse del Ph)

Fase cronica: ha durata variabile, in media 3-5 anni; dal 2001, anno di introduzione del Gleevec è molto aumentata. Può comprendere: leucocitosi, blasti midollari <30%,>

Fase acuta: porta inevitabilmente a decesso. E' caratterizzata da febbre, inappetenza, infezioni, dimagrimento, emorragie, leucocitosi spiccata, anemia, piastrinopenia, blasti midollari >30%.

Terapia.

- Gleevec (imatinib mesilato o STI-571). È il gold standard. Si ha remissione della malattia nel 70-80% dei casi. Agisce solo sulle cellule mutate, per cui è quasi privo di effetti collaterali. La sua efficacia cessa quando il gene BRC/ABL muta ed il farmaco non è più capace di legarsi sul suo sito di legame. L’unico svantaggio è l’elevato costo (una settimana di terapia costa 1.500-2.000 euro).

- ARA-C e INFalfa

- Trapianto di midollo se c’è un donatore compatibile. Se il trapianto riesce il paziente guarisce completamente.